結直腸癌基因檢測 林奇綜合癥 RAS基因(KRAS/NRAS)突變 TMB 結直腸癌患者進行治療方案決策和預后評價
2023-03-24
結直腸癌是常見的惡性腫瘤，在我國的發病率呈逐年上升的趨勢。據數據顯示，我國2020年結直腸癌的新發病例數有56萬例，其中約25%的結直腸癌患者在診斷時已出現病灶轉移；此外，30%的患者在治療過程中發生轉移。結直腸癌的5年生存率因腫瘤分期而具有明顯差距，其中Ⅰ期結直腸癌5年生存率可達81.2%，而Ⅳ期則直線下降至14.4%。靶向治療和免疫治療等個體化診療方式的出現和臨床廣泛使用為中晚期結直腸癌患者的生存質量和癌癥治療帶來了新的希望。（圖注：結直腸癌分期）
RAS基因(KRAS/NRAS)突變
抗EGFR治療是轉移性結直腸癌患者非常重要的治療方式，其作用位點是EGRF的胞外區域，通過對與EGFR結合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻斷細胞內信號轉到途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。合計包括5948名參與者的9項隨機臨床試驗結論表明，攜帶任何RAS突變的腫瘤，使用抗EGFR單抗沒有明顯的PFS或OS益處，RAS野生型的復發或轉移性結直腸癌患者能夠從抗EGFR治療中獲益。NCCN、ASCP和ASCO強烈建議所有轉移性結直腸癌(mCRC)患者的都應進行RAS(KRAS/NRAS)基因檢測，以幫助患者選擇最佳的個體化治療方案。
（圖注：RAS突變與抗EGFR治療研究相關性研究結論匯總）
BRAF突變
BRAF基因作為RAF-MEK-ERK信號轉導通路中的重要成員，在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發揮重要作用，參與著結直腸癌的發生與發展。BRAF V600E在轉移性結直腸癌患者中的突變率大約在8%-12%，并且幾乎與RAS突變不重疊。研究發現患有BRAF V600E突變的腸癌患者多見右半腸癌、且具有低分化、易發生淋巴結轉移，預后差、生存時間短的特點，可作為獨立因子對轉移性結直腸癌的預后進行評價。另外，對于林奇綜合征的診斷，MLH1突變患者必須加做MLH1甲基化或BRAF V600E突變檢測，如有BRAF V600E突變則不能確診為林奇綜合征。基于此，NCCN指南建議對所有轉移性結直腸癌患者的腫瘤組織進行BRAF V600E突變檢測。
（圖注：US三個中心：Mayo Clinic，MDACC，FM數據）
MSI/dMMR
作為實體瘤中備受關注的分子標記物，MSI在結直腸癌(CRC)診療中研究證據明確，臨床使用廣泛。NCCN指南提出，建議對所有新確診的mCRC患者進行MMR或MSI檢測，以明確是否存在林奇綜合征，針對dMMR/MSI-H mCRC患者，推薦Pembrolizumab或Nivolumab±ipilimumab或 dostarlimab-gxly進行治療。HER-2
HER2是結直腸癌的原癌基因，可抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤新生血管形成。結直腸癌中HER2擴增/過表達的總體發生率約為5%，并與KRAS、NRAS和BRAF突變互斥，而在RAS/BRAF野生型腫瘤中發生率較高，為7%-15%。目前，NCCN指南推薦HER2擴增/過表達患者可接受抗HER2靶向藥物的治療。NTRK融合
NTRK基因融合在常見腫瘤中罕發，發生率約0.1%~2%(但在罕見腫瘤中常見)，Entrectinib和Larotrectinib是已上市的針對于NTRK融合突變的泛實體瘤靶向藥。在標準治療失敗后的實體瘤患者可考慮進行檢測以評價是否適用Entrectinib和Larotrectinib進行治療。TMB
TMB是免疫治療的潛在生物標志物。FDA批準帕博利珠單抗用于治療組織腫瘤突變負荷高(TMB-H，≥10Muts/Mb)、既往治療后病情進展且無滿意替代治療方案的不可切除或轉移性成年和小兒實體瘤患者。《結直腸癌分子檢測高通量測序中國專家共識》指出：在MSI-H型結直腸癌患者中，TMB-H患者較TMB-L患者能從PD-1/PD-L1抗體治療中獲益，肯定了TMB檢測在結直腸癌的診療價值。結合結直腸癌個體化診療相關標志物檢測需求，達瑞檢驗推出系列檢測項目，以幫助臨床醫生和結直腸癌患者進行治療方案決策和預后評價。
（圖注：結直腸癌個體化診療基因檢測項目,點擊查看大圖)【參考資料】
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